Руководство по качеству воды для применения в фармации
Руководство по качеству воды для применения в фармации
Вода является продукцией, которая повсеместно и наиболее широко применяется в фармации в разных целях: в качестве вспомогательного вещества в составе лекарственных препаратов и растворителя для подготовки препаратов к применению, растворителя при синтезе лекарственных веществ и производстве лекарственных препаратов, очищающего средства для промывки и очистки оборудования, материалов первичной упаковки и т.д. Требования к качеству воды зависят от ее назначения и устанавливаются в фармакопейных монографиях [1,2,3,4]. Качество воды, применяемое для различных целей, необходимо обосновать в регистрационном досье на лекарственный препарат [5,6]. Производство и контроль качества воды, используемой при производстве лекарственных средств, входит в сферу действия надлежащей производственной практики (GMP) [7,8]. Следует также отметить, что сфера применения виды зависит не только от ее качества, но и от способа изготовления.
На примере воды можно проследить взаимную связь между требованиями Европейской фармакопеи, Руководства по GMP Европейского Союза (ЕС) и требованиями к регистрационным документам, которая отражена в руководстве CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/CVMP/115/01 rev. «Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use» («Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации»), принятом в ЕС [9].
При разработке в Российской Федерации нормативных документов, регламентирующих правила GMP, их гармонизируют с Руководством по GMP ЕС [7, 8]. Поэтому с учетом вышеизложенного актуальной проблемой является введение в РФ руководства, содержащего методические рекомендации относительно применения в фармации воды, имеющей различные категории качества, которое гармонизировано с Руководством CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/CVMP/115/01 rev., а также введение в Государственную фармакопею РФ [10] монографий, регламентирующих качество воды и гармонизированных с соответствующими монографиями Европейской фармакопеи [1,2,3], по отношению к которым в настоящее время неэквивалентны ФС 42-2619-97 «Вода очищенная» и ФС 42-2620-97 «Вода для инъекций» [12,13]. Очевидно, что требования к качеству воды в РФ должны соответствовать требованиям Европейской фармакопеи. В противном случае правила GMP, принятые в РФ, становятся неэквивалентными соответствующим правилам GMP ЕС, что создаст технические барьеры для выхода на зарубежные рынки. Поэтому до введения в Государственную фармакопею РФ гармонизированных монографий по качеству воды рекомендуется пользоваться Приложениями 1 , 2 и 3 настоящего руководства.
Это руководство разработано на основании руководства, принятого в ЕС, а также трех монографий Европейской фармакопеи, посвященных качеству воды:
- CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/CVMP/115/01 rev. — Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use. — London, May 2002 (CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/CVMP/115/01 rev. — Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации. — Лондон, май 2002) в части раздела «Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации»;
- 01/2008:0169. — Water for Injections//European Pharmacopoeia. — 6th ed. — Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. — P. 3209 — 3212 (01/2008:0169. — Вода для инъекций//Европейская Фармакопея. — 6-е изд. — Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. — С. 3209 — 3212) в части раздела «Термины и определения понятий» и Приложений 1;
- 01/2008:1927. — Water, Highly Purified//European Pharmacopoeia. — 6th ed. — Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. — P. 3212 — 3213 (01/2008:1927. — Вода высокоочищенная//Европейская Фармакопея. — 6-е изд. — Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. — С. 3212 — 3213) в части раздела «Термины и определения понятий» и Приложений 2;
- 01/2008:0008. — Water, Purified//European Pharmacopoeia. — 6th ed. — Strasbourg: European Department for the Quality of Medicines, 2007. — P. 3213 — 3215 (01/2008:0008. — Вода очищенная//Европейская Фармакопея. — 6-е изд. — Страсбург: Европейский департамент по качеству лекарств, 2007. — С. 3213 — 3215) в части раздела «Термины и определения понятий» и Приложений 3.
Организациями, ответственными за это руководство, являются Ассоциация Российских фармацевтических производителей и Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития.
Руководство в части раздела «Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации», а также Приложений 1, 2 и 3 идентично приведенным выше соответствующим нормативным документам ЕС.
В руководство внесены такие редакционные изменения и дополнения:
- руководство CPMP/QWP/158/01 rev. EMEA/CVMP/115/01 rev. и три монографии Европейской фармакопеи (01/2008:0169, 01/2008:1927, 01/2008:0008) объединены в одно руководство без изменения их объема и содержания;
- дополнительно введены разделы Предисловие», «Область применения»,»Нормативные ссылки», «Термины и определения понятий», «Обозначения и сокращения», а также справочное Приложение «Библиография». Основные положения изложены в разделе «Руководящие указания по качеству воды для применения в фармации», в котором каждый структурный элемент и его номер соответствуют таковым в руководстве CPMP/QWP/158/01 rev. — EMEA/CVMP/115/01 rev. Определения из монографий Европейской фармакопеи дополнительно приведены в разделе «Термины и определения понятий». Ссылки на нормативные документы, приведенные в настоящем руководстве, даны в разделе «Нормативные ссылки» и/или в Приложении «Библиография»;
- в подразделе 5 руководства вместо слов «в фармацевтическом досье» («in the pharmaceutical dossier») указано «в фармацевтической части регистрационного досье»;
- при упоминании в п. 5.1 «препаратов для распыления» в конце страницы дополнительно сделана сноска, в которой указано, что «препараты для распыления (nebuliser preparations) относятся к лекарственным средствам для ингаляций»;
- вместо сокращений WFI (Water for Injections) и RO (reverse osmosis), употребляемого в тексте руководства CPMP/QWP/158/01 rev. EMEA/CVMP/115/01 rev., указано «вода для инъекций» и «обратный осмос» соответственно;
- для слова «контейнер» в сноске в конце страницы указано, что под контейнером следует понимать первичный упаковочный материал;
- при указании в тексте Приложений номеров общих статей Европейской фармакопеи в сносках в конце страницы указаны названия этих статей;
- Примечание.Названия веществ, растворов и номера статей Европейской фармакопеи, выделенные курсивом в официальном тексте документа, в электронной версии документа выделены знаками «#».
- в руководстве дополнительно курсивом выделены названия веществ и растворов, используемые в монографиях Европейской фармакопеи, и номерах статей Европейской фармакопеи, а в сносках в конце страниц даны пояснения;
- в Приложениях наряду с указанием концентрации в ppm и ppb в скобках дополнительно указана концентрация в процентах;
- в тексте Приложений: «. получают из воды, которая соответствует установленным компетентным регуляторным органом требованиям к воде, предназначенной для потребления человеком. » дополнительно сделано
ТЕРМИНЫ И ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПОНЯТИЙ
ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
РУКОВОДЯЩИЕ УКАЗАНИЯ ПО КАЧЕСТВУ ВОДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ
В Европейской фармакопее содержатся нормы для разных категорий воды для применения в фармации, включая #воду для инъекций# и #воду очищенную#. Использование обратного осмоса как средства подготовки #воды для инъекций# является предметом непрекращающейся дискуссии в рамках Европейской фармакопейной комиссии в течение многих лет. В 1999 г., в ответ на требования национальных делегаций относительно разрешения использования обратного осмоса для получения #воды для инъекций#, был организован специализированный международный симпозиум по обсуждению данного вопроса. На этой встрече было принято решение о том, что, поскольку в настоящее время не имеется достаточного количества данных в пользу использования обратного осмоса для производства #воды для инъекций#, а также исходя из соображений безопасности, #вода для инъекций# может быть приготовлена только методом дистилляции, как предусмотрено Европейской фармакопеей.
На встрече было принято решение о целесообразности разработки руководства для промышленности относительно использования различных категорий воды для применения в фармации, поскольку монографии Европейской фармакопеи не касаются некоторых аспектов того, в каких случаях могут быть использованы конкретные категории воды. Кроме того, в результате этой деятельности была одобрена новая монография Европейской фармакопеи «Вода высокоочищенная», включенная в Европейскую фармакопею с 1 января 2002 г.
Рабочая группа по качеству CPMP/CVMP и Рабочая группа инспекторов недавно пересмотрели вопрос использования воды, полученной с помощью обратного осмоса, для приготовления #воды для инъекций#. На основании имеющихся данных они пришли к заключению, что при производстве воды методом обратного осмоса и посредством связанных с ним технологий отсутствует робастность, свойственная методу дистилляции, и сохраняются опасения относительно потенциальных рисков, связанных, например, с засорением мембраны (химическим и биологическим), нарушением целости мембраны и отсутствием результативной валидации. Следовательно, современная точка зрения заключается в том, что #вода высокоочищенная# неприемлема для получения #воды для инъекций#.
ТРЕБОВАНИЯ ЕВРОПЕЙСКОЙ ФАРМАКОПЕИ
В Европейской фармакопее содержатся требования для следующих категорий воды:
- #Вода для инъекций#
- #Вода очищенная#
- #Вода высокоочищенная#
4.1. Вода питьевая не описана в монографии фармакопеи, но она должна соответствовать требованиям нормативных документов относительно качества воды, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Для подтверждения качества воды на производственном участке следует проводить испытания. Вода питьевая может быть использована в процессах химического синтеза и на ранних стадиях очистки оборудования фармацевтических производств, если отсутствуют особые технические требования или требования в отношении применения воды более высоких категорий качества. Вода питьевая представляет собой принятый источник исходной воды для получения воды фармакопейного качества.
4.2. #Вода для инъекций# — это вода для приготовления лекарств для парентерального введения, если вода используется в качестве носителя (#вода для инъекций ангро или вода для инъекций нерасфасованная#) и для растворения или разведения субстанций или препаратов для парентерального введения перед применением (#вода для инъекций стерилизованная#).
Контроль химической чистоты #воды для инъекций# имеет несколько основных проблем. Критический вопрос состоит в обеспечении стабильного микробиологического качества в отношении удаления бактерий и бактериальных эндотоксинов. Дистилляция имеет длительную предысторию надежных эксплуатационных качеств и может быть валидирована как отдельная операция, поэтому она в настоящее время остается единственным официальным методом получения #воды для инъекций#.
#Воду для инъекций ангро (нерасфасованную)# получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом, или из воды, очищенной посредством дистилляции в аппарате, детали которого, находящиеся в контакте с водой, изготовлены из нейтрального стекла, кварца или подходящего металла и который снабжен эффективным устройством для предотвращения захватывания капель. Особо важным является правильное техническое обслуживание аппарата. Во время производства и хранения должны быть приняты надлежащие меры для гарантии того, что общее количество жизнеспособных аэробных микроорганизмов адекватно контролируется и подвергается мониторингу.
#Вода для инъекций# должна выдерживать испытания для #воды очищенной#, а также соответствовать дополнительным требованиям в отношении бактериальных эндотоксинов (не более 0,25 МЕ эндотоксина на 1 мл), удельной электропроводности и содержания общего органического углерода.
4.3. #Вода очищенная# — это вода для приготовления лекарственных препаратов, при производстве которых к воде не предъявляется требований в отношении стерильности и/или апирогенности. #Вода очищенная#, удовлетворительно прошедшая испытание на эндотоксины, может быть использована при производстве растворов для диализа.
#Воду очищенную# получают посредством дистилляции, ионного обмена или другим подходящим способом из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом.
4.4. Вода высокоочищенная предназначена для приготовления препаратов, если необходима вода высшего биологического качества, кроме тех случаев, при которых необходимо использование только #воды для инъекций#.
Производство
#Воду высокоочищенную# получают из воды, которая соответствует требованиям нормативных документов относительно качества воды, предназначенной для потребления человеком, утвержденных компетентным уполномоченным органом. Современные методы производства включают, например, двойной обратный осмос в сочетании с другой подходящей технологией, такой как ультрафильтрация и деионизация.
#Вода высокоочищенная# должна соответствовать тем же стандартам качества, что и #вода для инъекций#, но методы ее производства считают менее надежными, чем метод дистилляции, и поэтому она считается неприемлемой для использования в качестве #воды для инъекций#.
КАЧЕСТВО ВОДЫ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В ФАРМАЦИИ
В следующих далее таблицах в качестве руководства приведены некоторые общие примеры:
5.1. Вода, присутствующая в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре
а также для перитонеального диализа.
| Стерильные лекарственные препараты | Минимально приемлемое качество воды | ||
| Парентеральные | Вода для инъекций | ||
| Офтальмологические | Вода очищенная | ||
| Растворы для гемофильтрации и растворы для гемодиафильтрации | Вода для инъекций | ||
| Растворы для перитонеального диализа | Вода для инъекций | ||
| Растворы для орошения (ирригации) | Вода для инъекций | ||
| Назальные/ушные препараты | Вода очищенная | ||
| Препараты для накожного применения | Вода очищенная | ||
В фармацевтической промышленности для удобства часто используется #вода для инъекций# для приготовления офтальмологических, стерильных назальных/ушных препаратов и препаратов для накожного применения. В таких случаях полезную альтернативу представляет собой #вода высокоочищенная# при наличии дополнительного преимущества — удовлетворения потребности промышленности в больших объемах.
В таблице 2 обобщены основные категории нестерильных лекарственных форм. За исключением некоторых препаратов для распыления , приемлемой категорией воды для всех нестерильных препаратов является #вода очищенная#.
Препараты для распыления (nebuliser preparations) относятся к лекарственным средствам для ингаляций.
НЕСТЕРИЛЬНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
| Нестерильные лекарственные препараты | Минимально приемлемое качество воды | ||
| Препараты для орального применения | Вода очищенная | ||
| Растворы для распыления | Вода очищенная | ||
| Препараты для накожного применения | Вода очищенная | ||
| Назальные/ушные препараты | Вода очищенная | ||
| Ректальные/вагинальные препараты | Вода очищенная | ||
5.2. Вода, используемая в ходе производства активных фармацевтических ингредиентов и лекарственных препаратов, исключая воду, присутствующую в качестве вспомогательного вещества в окончательной рецептуре
Приемлемая категория воды, в значительной степени, будет зависеть от стадии, на которой она должна быть использована в процессе производства, последующих технологических операций, а также природы готовой продукции. В таблицах 3 и 4 обобщено приемлемое качество воды для производства активных фармацевтических ингредиентов, а также для стерильных и нестерильных лекарственных препаратов.
Таблица 3
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА АКТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ИНГРЕДИЕНТОВ (АФИ)
| Тип производства | Требования к продукции | Минимально приемлемое качество воды | ||
| Синтез всей промежуточной продукции для АФИ до заключительных стадий выделения и очистки | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая | ||
| Среды для ферментации | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая | ||
| Экстракция из растений | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая | ||
| Заключительное выделение и очистка | Отсутствует требование относительно стерильности или апирогенности для АФИ или лекарственного препарата, в котором он будет использован | Вода питьевая | ||
| Заключительное выделение и очистка | АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для непарентерального введения | Вода очищенная | ||
| Заключительное выделение и очистка | АФИ является стерильным, но не предназначен для парентерального введения | Вода очищенная | ||
| Заключительное выделение и очистка | АФИ не является стерильным, но предназначен для использования в составе стерильного препарата для парентерального введения | Вода очищенная с предельным содержанием эндотоксинов 0,25 МЕ/мл; контроль специфических микроорганизмов | ||
| Заключительное выделение и очистка | АФИ является стерильным и апирогенным | Вода для инъекций | ||
Таблица 4
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ В ПРОЦЕССЕ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ, НО ОТСУТСТВУЮЩАЯ В ОКОНЧАТЕЛЬНОЙ РЕЦЕПТУРЕ
| Производство |
лиофилизацией
5.3. Вода, используемая для очистки/промывки оборудования, контейнеров и укупорочных элементов
Под контейнерами следует понимать первичный упаковочный материал.
Как правило, при заключительной промывке оборудования и контейнеров/укупорочных элементов следует использовать воду такого же качества, как качество воды, используемой на заключительной стадии производства АФИ или применяемой в составе лекарственного препарата в качестве вспомогательного вещества.
Таблица 5
ВОДА, ИСПОЛЬЗУЕМАЯ ДЛЯ ОЧИСТКИ/ПРОМЫВКИ
Источник
